使用一氧化碳生产含有乙酰基基团的有机化学品的过程是化学工业的基础。据统计，全球甲醇羰基化反应器每年生产超过1300万吨的乙酸。类似的酯羰化反应生成羧酸酸酐，大范围的应用于工业乙酰化和脱水反应。例如，纤维素的有机酯是由纤维素与酸酐的乙酰化反应产生的。这些纤维素纤维素酯具有广泛的应用，包括涂层、光学薄膜和膜结构。目前，商业化乙醇和一些酯类物质的羰基化是均相催化的最大应用之一，然而这些催化剂依赖于地球上最稀有的过渡金属元素:铑和铱。特别是铑的价格从2016年的每盎司700美元上涨到2021年的每盎司2.9万美元(每克25美元到每克1000美元)，此后从始至终保持波动。此外，按每克计算，铑的开采估计是所有金属中导致全球变暖的最大因素;它也是最具生态和毒理学破坏性的物质之一。因此，使用地球上储量丰富的金属催化剂的替代方案不仅带来明显的经济效益，还将有利于解决与开采贵金属有关的伦理问题。

  镍配合物曾经被认为是最有前途的均相羰基化催化剂。丰富而廉价的镍催化剂具有内在的经济优势:一吨镍的价格与一金衡盎司铑的价格相同。然而，在以往的羰基化研究中，很多的缺点也是显而易见的。例如其辅助配体通常是叔膦，它可以在高压下解离，产生剧毒和无催化活性的Ni(CO) 4 。为了减轻这样的一种情况，人们往往采用高催化剂负载和大过量的叔膦配体。即便如此，促进甲基镍中间体形成的启动子MeI与游离膦配体反应形成磷盐[MePR 3 ][I]，降低了有效的膦浓度因此导致反应效果受限。因此，随着铑和铱羰基化催化剂的商业化，镍催化羰基化的研究基本上被放弃了。以往基于镍催化剂的研究往往围绕开发新型的膦辅助配体，而人们在工业上相关的镍羰基化催化方法的兴趣消退后不久，N-杂环羰基(NHCs)作为催化配体出现了。虽然NJC基催化剂现在已经取代了许多传统的磷化氢基催化剂，但还没看到任何关于NHC负载的镍催化剂用于乙酰基合成的研究。NHC配体具有较强的给电子性，与膦相比，NHC配体对镍具有较高的结合亲和性，能更好地促进CO的解离。

  刚开始的研究大多分布在在甲醇在丙酸甲酯溶剂中与已知的NHC配合物(IPr)Ni(CO) 3的羰基化反应。策略性地选择丙酸甲酯而不是醋酸甲酯以确保产物分析的准确性。MeOAc的水解会产生乙酰(醋酸)，而不可能会发生任何羰基化，但对于EtCO2Me，乙酰只会通过羰基化产生。将(IPr)Ni(CO) 3和MeI的MeOH:EtCO2Me为1:1的溶液使用CO气体加压到50 bar，加热至200°C 反应15小时，产生乙酸甲酯和乙酸，总的转化数TON为63。然而，在反应过程中观察到大量的溶剂损失，这是由于约60%的甲醇转化为不需要的副产物二甲基醚所导致的。作者觉得MeOH活化掩盖了催化剂真实的催化活性，于是他们将MeOH从反应混合物中去除，并将注意力转向直接甲酯羰基化。当将丙酸甲酯单独作为底物而不使用溶剂时，观察到了良好的羰基化活性。在0.075 mmol (IPr)Ni(CO) 3 (催化剂负载0.036 mol%)、7.5 mmol MeI和50 bar CO存在下，在200°C下加热20 mL EtCO 2Me 15小时，生成约13 mmol乙酸、2 mmol乙酸和0.5 mmol乙酸甲酯。所有乙酰基的总TON为218。该反应表现出较强的温度和MeI浓度依赖性以及CO和IPr配体的非线性依赖性。商业试剂一样能很好地用于该反应，为提前合成和分离无有机金属配合物提供了方便的替代方法。使用水合乙酸镍(Ni(OAc) 2•4H 2O)和两个等量的游离IPr得到产物的总TON（TON tot）为685(产率为25%)。将催化剂负载降低到0.025 mmol(仅0.012 mol%， 120 ppm) Ni(OAc) 2•4H 2O，同时保持IPr的量，可以明显提高总TON到 1509 (~18%收率)。此外，简单咪唑盐IPr•HCl被证明是同样可行的前体(TON tot=755，产率27%)。咪唑盐是NHCs的合成前体，由于只需较少的合成步骤并且空气稳定，因此更具实用价值。随后，作者继续研究了该反应的持续性。压力监测显示相对线性的压力下降，直到低于~30bar，此时反应减慢。根据 1H NMR结果分析，Ni (OAc) 2•4H2O/2IPr•HCl在15小时内的平均TOF (TOFavg)为~50每小时。即使在45小时后，催化剂仍然活跃，经过较长的反应时间，乙酰基的产率大约增加了一倍，达到40% (TON tot=1100)。

  随后作者将其新发展的反应体系与传统的镍/膦配体的催化体系进行了系统性地比较。在上述标准条件下，以膦基Ni(PPh 3) 2(CO) 2为催化剂，TON tot为108(收率为3.9%)，TOF ag为7 h -1。根据先前的研究所选择的NiI 2/LiI/2PPh 3的混合物与分离的二(膦)配合物具有相似的性能。在含LiI的咪唑衍生物中，NiI2/LiI/2IPr催化羰基化，TOF init为153每小时(TON tot= 883，产率为32%)。相对于基于PPh3的催化，活性增加了20倍以上。在这些实验比较中，咪唑基催化剂的TON、产率和TOF值大约比膦基催化剂高一个数量级。

  作者接着使用工业相关的酯类化合物再更大的反应装置中以摩尔规模进行了上述镍催化羰基化反应。异丁酸甲酯是羰基化催化的原料，产生的酸酐用于纤维素功能化和聚酯单体前体的生成。将1.7 mol异丁酸甲酯在0.75 mmol (0.044 mol%) Ni(OAc) 2•4H 2O、3.75 mmol IPr配体和75 mmol MeI的存在下，在200℃以及50 bar CO下连续加热15小时，产生的乙酰总数可达620个。用IPr•HCl也得到了类似的结果。这些更大规模的反应是在连续的CO进料下进行的，这样就保持了恒定的压力。在50 bar CO和33 bar H2的连续压力下，反应产生了相当的乙酰基，而镍/磷化氢催化剂常常要相当大的氢气分压才可以做到最佳性能。本工作发展的基于咪唑的催化剂系统不受氢气的影响，简化了装置。作者证实了催化剂在实验过程中从始至终保持活性。红外光谱监测表明，酸酐的C=O拉伸频率增加，且动力学与气体吸收相同。摩尔级乙酸甲酯羰基化的效果也很好，TOFinit能够达到45每小时。在连续过程中的高效分离克服了工业酯羰化的平衡限制。作者对比了该方法与传统工业生产中所使用的贵金属铑和铱催化剂催化体系的区别。在标准条件下丙酸甲酯羰基化反应，用Rh(acetylacetonate)(CO) 2取代Ni/NHC催化剂体系后，反应活性反而降低(TON tot为509)。进一步研究表明，在目前的条件下，咪唑促进的镍系统提供与铑催化剂具有相当的催化速率。

  作者进一步对该反应的机理进行了初步研究。作者考虑了如下两个途径：1. 镍络合物催化剂，由咪唑衍生物连接；2. 阴离子镍物种[Ni(CO)3I]离子与咪唑配对。在每种情况下，有机催化循环可以再生甲基碘化物，这与温度降低时活性急剧下降相一致。几个因素表明，配体在镍/咪唑体系中是必不可少的。首先，配体的特性至关重要。含芳基咪唑衍生物的配体结构会导致TON(和TOF)的差异增大，而含烷基配体的TON值要低得多。而在离子对中，这种结构变化对活性影响是不太可能得。其次，有效的催化作用不需要添加碘化盐。如果只有少数的游离碘离子来取代CO并形成[Ni(CO)3I] -，则更有可能发生连接途径。第三，在异丁酸甲酯羰基化的红外光谱监测中，未曾发现Ni(CO) 4或[Ni(CO)3I] -的形成，而是观察到了(IPr)Ni(CO)3中C≡O的信号。这一关键观察根据结果得出，在上述作用条件下，咪唑盐IPr•H易发生金属化。催化后反应混合物的质谱分析表明，虽然咪唑核心保持完整，但所有未连接的IPr•HCl都转化为IPr-CH 3 +和其他额外甲基化的产物。这些甲基化反应即使在没有镍的情况下也会发生。然而，当镍存在时，观察到较少的烷基化，这表明一些咪唑衍生物在催化过程中与镍结合，从而防止烷基化。在室温下，(IPr)Ni(CO)3与MeI之间没发生反应，这与碳在某些特定的程度上的保护是一致的。使用分离后的IPr-CH 3 +的催化反应表现出良好的活性。

  机理研究提供了人们对该反应的初步理解，机理研究表明，除了自由卡宾之外，质子化或烷基化咪唑基团也具有高活性催化羰基化的可能。另外，机理研究也揭示了芳基取代基是催化剂设计的关键特征。

  总结，该工作表明，镍催化剂系统能利用各种咪唑衍生物，以达到远超先前报道的镍催化剂与膦配体的性能水平，甚至可与贵金属催化剂相媲美。这项工作为人们充分的利用丰富而廉价的过渡金属并将其用于大规模羰基化反应打开了大门。未来在这个方向上的努力可能不仅需要化学方面的进步，例如增强对连续过程的机械理解和开发，而且需要迭代风险评估、技术经济分析和生命周期评估。

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